Selection of endurance capabilities and the trade-off between pressure and volume in the evolution of the human heart

September 2019　Proceedings of the National Academy of Sciences

DOI: 10.1073/pnas.1906902116

LicenseCC BY-NC-ND 4.0

Robert E. Shave

abst

Chimpanzees and gorillas, when not inactive, engage primarily in short bursts of resistance physical activity (RPA), such as climbing and fighting, that creates pressure stress on the cardiovascular system. In contrast, to initially hunt and gather and later to farm, it is thought that preindustrial human survival was dependent on lifelong moderate-intensity endurance physical activity (EPA), which creates a cardiovascular volume stress. Although derived musculoskeletal and thermoregulatory adaptations for EPA in humans have been documented, it is unknown if selection acted similarly on the heart. To test this hypothesis, we compared left ventricular (LV) structure and function across semiwild sanctuary chimpanzees, gorillas, and a sample of humans exposed to markedly different physical activity patterns. We show the human LV possesses derived features that help augment cardiac output (CO) thereby enabling EPA. However, the human LV also demonstrates phenotypic plasticity and, hence, variability, across a wide range of habitual physical activity. We show that the human LV’s propensity to remodel differentially in response to chronic pressure or volume stimuli associated with intense RPA and EPA as well as physical inactivity represents an evolutionary trade-off with potential implications for contemporary cardiovascular health. Specifically, the human LV trades off pressure adaptations for volume capabilities and converges on a chimpanzee-like phenotype in response to physical inactivity or sustained pressure loading. Consequently, the derived LV and lifelong low blood pressure (BP) appear to be partly sustained by regular moderate-intensity EPA whose decline in postindustrial societies likely contributes to the modern epidemic of hypertensive heart disease.

keywords

left ventricle 左心室

trade-off

チンパンジーとゴリラは、非アクティブでない場合、主に登山や戦闘などの抵抗性身体活動（RPA）の短いバーストに関与し、心血管系に圧力ストレスをかけます。対照的に、最初に狩りをして集め、後に農場に行くには、産業革命前の人間の生存は、心血管容積ストレスを引き起こす生涯の中強度持久運動（EPA）に依存していると考えられています。ヒトのEPAに対する筋骨格および体温調節の誘導が報告されていますが、選択が心臓に対して同様に作用したかどうかは不明です。この仮説をテストするために、半野生の聖域のチンパンジー、ゴリラ、および著しく異なる身体活動パターンにさらされた人間のサンプルで左心室（LV）の構造と機能を比較しました。人間の左心室が心拍出量（CO）を増加させ、EPAを有効にするのに役立つ派生機能を持っていることを示します。ただし、人間の左心室はまた、表現型の可塑性、したがって、習慣的な身体活動の広い範囲での変動性を示しています。激しいRPAおよびEPAに関連付けられた慢性的な圧力またはボリューム刺激、および身体の不活性に応じて差動的にリモデリングする人間のLVの傾向は、現代の心臓血管の健康に対する潜在的な影響との進化的トレードオフを表します。具体的には、人間のLVは、圧力適応とボリューム機能をトレードオフし、身体的不活動または持続的な圧力負荷に応じてチンパンジーのような表現型に収束します。その結果、派生LVと生涯低血圧（BP）は、産業化後の社会の衰退が高血圧性心臓病の現代の流行に寄与する可能性が高い通常の中強度のEPAによって部分的に維持されるようです。

significance

他の「類人猿」とは異なり、人間は中程度の強度のEPAに対してマルチシステム機能を進化させましたが、心臓で選択が同様に作用するかどうかは不明です。 ヒト、チンパンジー、ゴリラのサンプルからのデータを提示し、ヒト（LV）が一回拍出量（SV）を増加させ、中程度の強度のEPAを可能にする多数の機能を進化させたことを示します。 また、人間の左心室の表現型可塑性は、容積適応性と圧力適応とのトレードオフを示し、身体的不活動または慢性的な圧力負荷に応じて、チンパンジーのような心臓により類似するようになります。 結果として、誘導された人間の心臓は、高度に処理された食事と組み合わせて、中程度のEPAおよびその不在に部分的に依存しているようであり、高血圧性心疾患の現代の流行に寄与している可能性が高い。

Intro

人間は、最も近い進化上の親類である他の「類人猿」を含むほとんどの哺乳類と比較して、独特の身体活動パターンと持久力を持っています。チンパンジーは通常、1日4 km未満で歩き、登山や戦闘などの激しいRPAの散発的な散在を散在させながら、ほとんどの昼食と休息を過ごします。ある時点で、ヒト族は、狩猟と採集を促進するのに必要な比較的大きな時代の低から中程度のEPAに従事するように進化したと考えられています。熱帯の生息地にいる狩猟採集民は、平均で9〜15 km / 日を歩き、時には長距離（LD）を走り、平均3〜6 時間を費やして食事の準備、2- 4時間を費やしてウォーキングや掘削などの中程度の強度のEPAを実行し、1日20〜72分の間、ランニングなどの活発なEPAを実行します。低から中程度の強度のEPAは、耕作、植え付け、収穫に多くの時間を費やしている自給自足の農民を含む他の工業化前の人間にとっても等しく重要です。 EPAを可能にする筋骨格、体温調節、および中枢神経系の適応はヒトで十分に文書化されていますが、心臓が同様に選択されているかどうか、もしそうなら、この選択が心臓病の感受性に対する影響とのトレードオフを含むかどうかは不明です。RPAとEPAは、心血管系に著しく異なる生理学的要求を与えます。 RPAは、比較的骨格筋群の比較的簡潔だが高強度の収縮を特徴とし、動脈血圧の急上昇を伴う。 RPA中、CO（LV SVと心拍数の積）を維持し、脳に灌流し、意識を維持するために、LVはこの圧力の課題を克服する必要があります。ラプラスの法則（壁の張力は圧力と半径の積に比例します）は、心臓の仕事の主要な決定要因である左室壁応力が、小室容積、厚い壁、球状の形状の左室で最小化されることを示します。対照的に、EPAは、中程度の強度であっても、体の代謝および体温調節の増加する要求を満たすためにCOの持続的な増加を必要とし、したがって、LVの体積ストレスを表します。したがって、より大きなチャンバー、より薄い壁、および高心拍数で迅速かつ完全に満たす能力を備えたLVは、EPAにとって好ましい。現在まで、これらの原理が人間の心臓の進化史にどの程度当てはまるかは厳密には調査されていません。

私たちは、RPAに定期的に従事する哺乳類の最も近い類人猿の親類は、圧力ストレスを優先的に管理するように適応されたLVを持ち、一方、生涯の中強度EPAの高レベルに選択された種であるボリュームストレスに適応するように適応されたLVを持つと仮定しましたこの仮説をテストするために、アフリカの「great apes」および習慣的な身体活動の多様なパターンを持つ人間のサンプルで、LV構造、LV機能、およびBPを比較しました（SI付録）。具体的には、人間のサンプルには、主に中程度の強度のEPAに従事する西部住民、ネイティブアメリカンの自給自足農家（タラフマラ）の座りがちな病気のない成人、および2つのグループの高度に訓練された競技アスリート：筋トレしているアメリカンスタイルのフットボールラインマンが含まれています。人間とチンパンジーは最後の共通の祖先を共有する姉妹分類群であるため、主にこれら2種の比較に焦点を当てていますが、ゴリラもアウトグループとして含めています（SI付録）。さらに、持続的な圧力と体積の両方の課題に応じてリモデリングする人間の心臓の表現型の可塑性には、高血圧性心疾患の感受性に影響を与える可能性のある生理学的なトレードオフが伴うと仮定しました。この二次仮説を検証するために、一連の生理学的挑発実験と、タラフマラの自給自足農家からの一生涯の動脈血圧データの比較分析と、米国国民健康栄養調査（NHANES）（SI付録）で収集したデータを組み合わせました。

Results

LVの構造と機能の比較。

大人のチンパンジー、座りがちな大人の人間、自給自足の農民、高度に訓練されたアメリカンスタイルのフットボールのラインマン、持久力ランナーのLVの構造と機能を説明するデータを表1およびSI付録、表S1に示します。さまざまな身体活動プロファイルと一致して、左心室壁の厚さ（LV WT）、心室容積、およびCOの絶対尺度および尺度尺度に関して、人間グループ全体で有意な変動がありました。この種内変動にもかかわらず、すべての人間グループは同様に異なりましたそして、EPAに関連する主要な心臓の特徴にまたがるチンパンジーからも顕著です（表1、SI付録、表S1、および図1 A〜C）。平均して、ヒトLVは16％長く、10％球形が小さく、チンパンジーで観察された顕著な尖端骨梁がありませんでした（SI付録および図S1）。これらの構造的属性に加えて、ヒトは、より高い初期拡張期弛緩速度（E '）によって証明されるように、早期拡張期心室機能の強化を実証しました（P <0.001、ウェルチのt検定、表1）。チンパンジーと比較して、すべての人間のグループ間で観察されたもう1つの重要な機能的な違いは、収縮期の大幅なねじれ（平均272％）と拡張期の急速なねじれの解消（平均205％）でした（両方ともP <0.001、ウェルチのt検定） 、表1および図1DおよびE）。総じて、これらの構造的および機能的な違いは、チンパンジー、そして実際、チンパンジーに似た心臓の属性を持つゴリラと比較して、ヒトのLV SVおよびCOが著しく大きいことを意味します（SI付録および表S4）。

Table 1

Demographic, hemodynamic, and LV structure and function (scaled where appropriate) in semiwild sanctuary chimpanzees, Tarahumara, sedentary humans, LDRs, and American football linemen (AFL)

https://www.researchgate.net/profile/Rob_Shave/publication/335866158/figure/tbl1/AS:804105777856515@1568725165478/Demographic-hemodynamic-and-LV-structure-and-function-scaled-where-appropriate-in_W640.jpg

SBP、収縮期血圧; DBP、拡張期血圧; CO、心拍出量; LV、左心室; WT、壁の厚さ; RWT、相対WT; EDV、拡張末期容積; ESV、収縮期終了ボリューム。 OT、流出路; SV、1回拍出量; S '、収縮期心室壁速度; LVL、LVの長さ; E、初期拡張期伝達充填速度; A、後期拡張期伝達充填速度; E：A、拡張期から後期への拡張性充満速度の比率。 E '、初期拡張期心室壁速度; A '、後期拡張期心室壁速度; UTV、ねじれのない速度。

†Pが0.05未満の場合、チンパンジーと個々の人間のグループを比較するために、不等分散の両側対応のウェルチt検定を使用します。順次ボンフェローニ法を使用して、ファミリーワイズエラー（148テスト）に対してP値が調整されます。

‡下肢とクラウンからrump部の測定値の合計を介して計算。 n = 207を除くすべての分析：EDV / mass1.0（198）; ESV / mass1.0（198）; SV /質量1.0（198）; CO /質量0.75（198）;真球度指数（SI）（204）; MVE（206）; MVA（206）; MV E / A（206）;平均E '（206）;平均A '（206）;平均S '（205）;ツイストピーク（97）; UTV（97）。すべての非スケーリング変数を含む完全な表については、SI付録を参照してください。

§2つの角度変数（ピークLVツイストおよびLV UTV）の場合、応答のフォンミーゼス分布をもつ円線形モデルを使用して、グループ全体の平均を比較しました。

身体活動およびLV形態。

系統発生コンテキスト内での習慣的な身体活動パターンと構造的および機能的LV属性との関係を調べるために、圧力または体積適応に関連付けられると先験的に決定された変数を使用して、チンパンジーとヒトの組み合わせサンプルで主成分分析（PC）を最初に実行しました（図2 AおよびBおよびSI付録）、次に一般線形モデル（GLM）のPCスコアを使用して、グループ間の差異を評価しました（図2 CおよびD）。最初のPCが主に絶対および相対LV WTを反映する圧力関連変数の分析（図2 AおよびC）では、RPAにほぼ排他的に関与する高度に訓練されたAFLは、他の人間のグループとは大きく異なります(p<0.0001、GLM、SI付録および表S5）およびチンパンジーの表現型に収束します。最初のPCが主にLVチャンバーサイズ、SV、および拡張機能（図2 BおよびD）、高度に訓練された持久力アスリート、および程度は低いが自給自足農民を反映する体積関連変数の分析（P < 0.0001、GLM）、チンパンジー、AFL、および互いに大きく異ならない座りがちな人間とは異なります（P> 0.49、GLM、SI付録および表S6）。重要なことに、座りがちな無病の人間はまた、日常的な中強度のEPA（自給自足農民）または高強度のいずれかに従事する人間と比較して、中程度の圧力適応と体積適応のないチンパンジーのような心臓表現型へのシフトを示す/大容量持久力トレーニング（ランナー）。要約すると、これらのデータは、身体活動パターン、LV構造、および機能間の重要な種間関連を示唆しています。

Fig1

チンパンジーと2つの代表的な人間グループ：座りがちなアメリカ人とタラフマラの自給自足農民におけるLV構造と機能の比較。 （A–C）3つのグループ間のLVのスケールアウトラインは、骨梁形成、WT、チャンバーサイズ、および形状の違いを強調しています。 （D）基底および心尖収縮期（影付き）および拡張期（影なし）の回転。 （E）収縮期（影付き）および拡張期（影なし）におけるLVのねじれ、ねじれの解除、およびそれぞれの速度の大きさ。 チンパンジーには頂端の回転がないため、全体的な収縮期のねじれ、座りがちな人間、自給自足の農民は、収縮期のねじれと初期拡張期のUTVが同程度です。

https://www.researchgate.net/profile/Rob_Shave/publication/335866158/figure/fig1/AS:804105777868800@1568725165318/Comparison-of-the-LV-structure-and-the-function-in-chimpanzees-and-2-representative-human_W640.jpg

Fig2

チンパンジーと多様な身体活動履歴を持つ4つの人間グループの間のLV構造と機能の比較。 （AおよびB）LV変数の主成分分析は、圧力（A）または体積（B）のいずれかの暴露に関連すると事前に決定されました。主要コンポーネントのスコアは、標準化されたZスコアとして表されます。 （CおよびD）圧力（C）および体積（D）の第1主成分スコアの一般線形モデルは、平均および95％信頼区間を使用したグループアイデンティティで回帰しました。分析されたグループ：チンパンジー（CHI）;座りがちなアメリカ人（SAM）;アメリカンスタイルのフットボールラインマン（AFL）。長距離ランナー（LDR）;タラフマラ自給自足農民（TAR）。圧力変数は次のとおりです。最高収縮期LV組織速度（S '）、中間LV中間RWT、基底LV RWT、中間LV中間WT、SBP、DBP。体積変数は、早期拡張期僧帽弁血流速度（MVE）、ピーク早期拡張期組織速度（E '）、SI、CO、SV、LVL、LV EDV、LV ESV、LV OT直径です。分析に入力されたすべての心室構造データは、SI付録に従ってスケーリングされました。

https://www.researchgate.net/profile/Rob_Shave/publication/335866158/figure/fig2/AS:804105777868801@1568725165369/Comparison-of-the-LV-structure-and-the-function-among-chimpanzees-and-4-human-groups-with_W640.jpg

圧力対ボリューム：トレードオフを伴う適応。

高圧または大量のいずれかに関連する適応が、その後の容積または圧力の課題に対処するLVの能力を損なうかどうかをテストするために、高度に訓練されたLDRおよびAFLの孤立した圧力および容積の課題に対する機能的なLV応答を調べました（SI付録、 SI Text）。 LDRとアメリカンスタイルのフットボールラインマンの間での90日間のスポーツ特有のトレーニング強化に対する構造的および機能的LV反応を（図3AおよびSIの付録と表S7〜S9）に示します。同じ運動トレーニングプログラム（SI付録）に参加している他のコホートで以前に報告されたように、高度に訓練されたLDRは最小限の壁肥厚（偏心リモデリング）でLV拡張を示しましたが、訓練されたアメリカンスタイルのフットボールのラインマンはチャンバーサイズの変更なしでLV壁肥厚を経験しました（同心円状のリモデリング）と安静時BPの増加。次に、偏心および同心リモデリングが代替の血行力学的ストレスを処理するLVの能力を損なうかどうかをテストするために、両方のコホートで隔離された圧力および容積チャレンジに対するLV機能応答を調べました（図3BおよびSI付録と表S10およびS11）。等尺性ハンドグリップテストで圧力がかかった場合、AFLはほぼ一貫したLV SVを維持しました（Δ= -4±4％; P = 0.14、順列テスト）。LDRは21±11％の低下を経験しました（P = 0.074、順列テスト） 、AFLと比較して5.3倍の減少（P = 0.0024、順列検定）（図3BおよびSI付録および表S10）。逆に、ボリュームがi.vの大きなボーラスでチャレンジされた場合。生理食塩水、LDRはLV SVを16±4％（P = 0.12、順列テスト）、AFL（Δ= 6±5％、P = 0.31、順列）の2.7倍（P = 0.0017、順列テスト）増加させたテスト）（図3BおよびSI付録および表S11）。したがって、長時間にわたる激しいRPAおよびEPAのトレーニングによって刺激されたLVリモデリングの多様な形態は、心臓内ストレスの代替形態を処理するLVの能力の大幅な低下に関連しているようです。

Fig3

LVの構造と機能に関するEPAとRPAトレーニングのトレードオフ。 （A）90日間の集中トレーニングの後、EPAアスリートは、LVチャンバー容積の増加（ΔEDV = 7％、ΔRWT = -3％）および拡張機能の改善（ΔE '= 12％）を特徴とする偏心LVリモデリングを示しました 一方、RPAアスリートは、（ΔWT = 13％、ΔRWT = 8％）および拡張機能の低下（ΔE '= -7％）を特徴とする同心リモデリングを示しました。 （B）トレーニング後のこれらのアスリートの間のボリュームチャレンジ（上）とプレッシャーチャレンジ（下）に応じたRWTとLV SVの関係。 比較的厚いLV壁を備えたRPA訓練を受けたアスリートは、通常の生理食塩水の急速な血管内注入でチャレンジした場合、EPA訓練を受けたアスリートよりもSVを増加させることができませんでした（ΔSV= 6％vs.ΔSV= 16％）。 対照的に、RPAトレーニングを受けたアスリートは、EPAトレーニングを受けたアスリート（ΔSV= -21％）よりもアイソメトリックグリップテストで圧力がかかった場合、SV（ΔSV= -4％）をよりよく保持できました。

https://www.researchgate.net/profile/Rob_Shave/publication/335866158/figure/fig3/AS:804105777868802@1568725165403/Trade-off-between-EPA-and-RPA-training-on-the-LV-structure-and-function-A-After-90-d_W640.jpg

BP

断面比較では、チンパンジーは、結合したヒトのサンプル（116±11/67±11 mmHg、表1および図4）よりも有意に高いBP（138±21/92±17 mmHg）を示しました。ヒトのサンプルでは、​​タラフマラの自給自足農民、若い無病の座りがちな男性、および高度に訓練されたLDRが、アメリカンスタイルのフットボールのラインマンよりも類似して有意に低いBPを示したことに注意してください（127±9/74±13 mmHg、P値チンパンジーとの比較> 0.05）、彼は以前に報告された値と同様の値を持ち、チンパンジーで見られた値に近づいた。 Tarahumaraの自給自足農家の拡大サンプル（n = 103、年齢範囲= 14〜94年）と同様の年齢別のアメリカ人のサンプル（n = 3,495、年齢範囲=）の年齢関連BP傾向の比較分析NHANESデータベースの8〜80年）を図4に示します。他の産業革命後の集団で以前に確立されたように、NHANESサンプルの収縮期SBPは年齢とともに高く、人生の60年で観察された値と類似しています大人であるが、高齢者ではない「聖域のチンパンジー」。対照的に、他の自給自足の農民や狩猟採集民のようなタラフマラの収縮期およびDBPは比較的低く、年齢によって緩和されませんでした。

Fig4

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オスのチンパンジー、タラフマラの自給自足の農民、および座りがちなアメリカ人のSBP（実線）とDBP（破線）の違い（NHANESデータ）。 Tarahumaraの自給自足の農民（青）と座りがちなアメリカ人（緑）は年齢に関連して表示されます（網掛け部分は平均の95％信頼区間を示します）。 ）。 NHANESサンプルではBPは年齢とともに増加しますが、これはTarahumaraでは明らかではありません。

Discussion

機能的解剖学的および生理学的比較データを実験データと統合するこの研究の主な動機は、持続的な中強度EPAの定期的な実施を促進するために人間の心臓が進化したかどうか、およびこの選択が現代の心臓病の流行に関連してどの程度「トレードオフ」につながったかをテストすることでした。最初の結論は、先祖の状態を表すチンパンジーとゴリラは、厚肉で球形の過剰骨梁形成LVを有し、したがって、激しいRPA中のBPのサージに対抗するのによく適応しているということです。対照的に、人間のLVは、種内のかなりの変化にもかかわらず、比較的薄く壁があり、細長く、小柱がほとんどありません。派生したヒトLV構造は、おそらく心室コンプライアンス、ねじれ解消速度、および拡張期組織速度を改善し、したがって心室充満を強化します。これらの適応は、COの持続的増加を必要とする通常の中強度EPA能力の選択を示唆している。これらの発見は、一緒になって、他の前述の筋骨格および体温調節適応と関連して、ヒト間の心臓の進化が中強度EPAの人間の能力を可能にする重要な役割を演じられたという仮説を支持している。第二に、我々のデータは、LVの表現型の可塑性-異なる血行力学的刺激に差別的に改造する傾向が重要なトレードオフにつながることを示唆しています。人間のグループ間では、持続的な圧力負荷に応答したLVリモデリングは、圧力ストレス中のCOの維持を促進します。ただし、このリモデリングでは、ボリュームストレス時のCO増加が減少します。対照的に、持続的な体積負荷に応じたLVリモデリングは反対の結果をもたらします。極端な圧力-ボリュームスペクトルにさらされた高度に訓練されたアスリートの間のこのトレードオフの生理学を示していますが、その影響は、急速に成長している座りがちな人間の世界人口に適用した場合に最も顕著です。具体的には、比較的若い無病の男性において、日常的な中強度のEPAの欠如は、高血圧とは無関係に起こる類人猿のようなLV表現型への移行に関連していることがわかりました。心血管系に対する身体活動の影響に関する豊富なデータによって裏付けられているように、EPAは人生の早い段階から始まり、老年期まで維持され、正常なBPを維持するのに役立ちます。私たちのデータは、派生したヒトLV表現型の維持には、生涯を通して中程度の強度のEPAのルーチン実施も必要になる可能性があることを示すことにより、通常のEPAの心血管の重要性をさらに強調していますしたがって、派生LVおよび動脈血圧に対する生涯中等度の日常的なEPAの独立した複合効果は、高血圧性心疾患の必然的なリスクを軽減するのに役立つ可能性があります。

生涯にわたる低から中程度の強度のEPAに従事するタラフマラの自給自足農民の心臓表現型を比較し、したがって、典型的な産業革命前の人間と、チンパンジーとゴリラの両方に対する平均的な人間のLV表現型を表します（図1、表1 、およびSI付録、表S1）は、人間の進化の過程で、高圧を扱うように適合した心臓から、より高い体積を扱うように一般的に適合した心臓への移行の推論をサポートしますが、慢性的に上昇した血行力学的要求に応じてリモデリングする能力を備えています。人間のLVは1日数時間の規則的な中強度EPAを促進するように進化した可能性がありますが、これはおそらく産業革命前の人間集団の支配的な身体活動であり、RPAの変動するレベルと時々のレベルに応じて心臓が耐え、改造する能力であり、それが利点でした。 RPAは耐久性ではなく強度とパワーを要求し、COの増加に依存しません。代わりに、RPA中のLVの主な役割は、激しい骨格筋収縮によって引き起こされる下流の高い動脈抵抗に直面してCOを維持することであり、脳への血流の急激な減少を回避します。 RPAは人間の進化の過程でEPAよりも頻度が低いかもしれませんが、心臓に実質的な生理学的課題を課すリフティングや戦闘などの活動が生存のために重要である可能性があります。したがって、圧力の持続的な上昇に対応するLV表現型可塑性の保存は有利である可能性が高く、したがって選択されたのでしょう。

この進化のコンテキスト内で、ここでサンプリングされた多様な人間グループ間で私たちが観察したLV変動は、座りがちな成人と慢性EPAまたはRPAのいずれかの極端な程度に従事する運動選手の間のLV構造と機能の違いについて異なる視点を投げかけます。 AFLは、RPAトレーニングに対応して観察される急性および慢性の圧力上昇によりうまく対処できるLVリモデリングを体験します。一方、高度に訓練されたLDRのLVは、競争力のある高強度EPAの極端な量の需要に応じて差動的にリモデリングします。優勢な血行力学的負荷の持続的変化に対するこのような塑性反応は、ヒトの進化中に有利だったため、おそらく保存されていました。ただし、LVの構造と機能の血行動態を介した変動には、人間で記録した基本的なトレードオフが伴います。図3に示すように、LVのRWTの減少は、RPに関連する高圧負荷に対処する能力を犠牲にして、EPAに必要な応答であるCOを増加させる能力を増強します。同様に、左室壁の相対的な厚さの増加は、前負荷の増加の設定におけるCO増強を損なうが、後負荷の急増中にCOを維持する心臓の能力を高める。リモデリングにより、主にEPAに従事する人間のLVは、RPA中に急激な圧力上昇に耐える能力が低下しますが、主にRPAに従事する人間のLVは、EPA中のCOの増加の体積負荷に対する応答性が低下します。

チンパンジーも同じタイプと程度のヒトで明らかなLV表現型可塑性を持っているかどうかは知らず、テストできないことに注意することが重要です。しかし、チンパンジーは、発汗によって効果的に冷却できないため、持続的なEPAの有意なレベルに関与することはできません。また、人間と比較して、筋収縮率が低い筋肉の割合が低く、運動の代謝コストが2倍高いため、持久力が制限されます。これらの生理学的限界は、ほとんどのチンパンジーが生息する生態的地位と相まって、この種では持久力の選択がほとんどなく、血液量の増加や心拍数の持続期間などの生理学的刺激をほとんど経験しないという仮説を立てています。 LVボリューム調整に必要です。対照的に、チンパンジーからの分岐に続くヒトの進化のある時点で、より薄い壁、より少ない尖端骨梁形成、および結果としてのコンプライアンスの増加を伴うLVの選択など、心室構造の進化的シフトがあった可能性があることを示唆する。

LVの選択と表現型可塑性の組み合わせ効果は、LV圧力適応とボリューム容量をトレードオフし、中程度の強度のEPAへの定期的な曝露がBPの加齢に伴う増加と最終的に高血圧性心疾患を緩和する理由について、究極の進化的基盤に関する異なる洞察を提供します。チンパンジーやゴリラとは異なり、産業時代以前のほとんどすべての人間は、生殖後の年を含む少なくとも1日あたり数時間の低強度から中強度のEPAで成人期を通して定期的に従事していました。ただし、慢性的な圧力刺激（アメリカンスタイルのフットボールラインマン）または持続的なEPAの欠如（座りがちな人間）のいずれかの設定では、表現型可塑性の人間LVは派生した表現型から離れて改造される。どちらの場合も、持続的なEPAが存在しないと、ヒトの適応が不十分なミスマッチ状態が生じ、チンパンジーのようなLV表現型が生じます。フットボールのラインマンでは、この改造がボリュームチャレンジに応じてSVを増強する能力の相対的な損失と結びつき、EPAに応じてCOを高める能力を低下させる可能性が高いことを示しています。そのため、産業革命までは人間の生存に不可欠であった、寿命全体にわたる日常的な中強度のEPAは、派生したヒトLVの維持に役立つ可能性があります。

生涯のEPAに従事する西洋人は、加齢に伴うBPの増加、したがってLVの高血圧リモデリングの影響を受けにくいことはよく文書化されています。心臓への影響に加えて、生涯のEPAは、末梢動脈血管系の成長と弾力性を促進することにより全身循環に影響を与え、それにより低い全身抵抗を維持します。身体的に不活発な人や、RPAに完全に関与している人は、血管が発達し、弾力性、寸法、血管拡張能が低下し、高血圧の段階になります。心臓および血管への慢性的な圧力負荷は、より厚い壁のLVへのシフトを伴う有害な心血管リモデリングを永続させることが長い間知られていた。しかし、我々の分析からの重要な発見は、正常な血圧の座りがちな成人の間で観察された中間的なLV表現型です（図2C）。さらに確認作業が必要ですが、LVがEPAの非存在下で人生の早い段階でリモデリングし、これが高血圧の発症前に起こるという観察は、有害な心臓リモデリングを開始するBPで増加するという従来のパラダイムに挑戦します。

私たちが評価した聖域のチンパンジーは、同年齢の人間よりも有意に高い血圧を示しました（表1および図4）。飼育下では、チンパンジーは生後20年までに加齢に伴う血圧の上昇を経験し始めます。上記のように、チンパンジーの生理学によって制約される可能性が高い心血管表現型可塑性に関するデータがない場合、習慣的なEPAのレベルが高いとBPが低くなり、LVがより多く適応されるかどうかはわかりません。無関係に、チンパンジーおよびヒトを除く他のほとんどすべての哺乳類では、生殖能力の年齢を過ぎた後の高血圧などの慢性疾患の発症は進化的に無関係です。野生のチンパンジーは女性の繁殖年齢（〜50歳）を超えて生きることはめったにありませんが、子供時代を生き延びた人間のフォージャーの最頻死亡年齢は68〜78歳です。繁殖後の採餌者が子供や孫のために余剰食物を集めて狩るのに重要な役割を果たすため、低中強度EPAの年齢に関連した低下。そのため、安定した低BPと相まって長寿は、人間で顕著に進化し、EPAに部分的に依存しています。

最後に、私たちの比較分析は、低レベルの通常のEPAが高血圧性心疾患の世界的負担の増大にどのように、またなぜ貢献するのかを明らかにしました。何百万年もの間、ホミニンは中高年を含む毎日の低中強度EPAに従事し、COの増加に有利な能力の選択につながり、不活動に応じて心臓リモデリングの効果に対処する選択の欠如に至りました。しかし、今日、産業後の状態は身体の不活動を助長し、これは高度に処理された高ナトリウム食への容易なアクセスと相乗作用して、しばしば幼い頃に病的な心臓リモデリングおよび高血圧を開始します。このプロセスは、より厚い、よりコンプライアンスの低い心臓表現型へのシフトから始まり、それがCOを増加させる能力、したがってEPAの能力を妨げると仮定します。その後、高血圧の発症が続くこの応答は、有害な病態生理学的サイクルを設定し、持続的に不適切なEPAがさらなるリモデリングと顕著な高血圧につながります。通常の人間の寿命の間に途切れることなく放置されると、この一連の事象は、先進国での罹患率と死亡率の最も一般的な原因の一つである高血圧性心疾患に至ります。決定的に、この進化の視点は、介入とその後の病気の軽減のための明確な目標を提示します。

Materials and Methods

この研究に含まれるすべての動物は、推奨ガイドラインに沿って世話され、動物を含む手順は、カーディフメトロポリタン大学倫理委員会から承認を受けました。人間グループの募集、登録、およびデータ収集のすべての側面は、Partners Human Research Committee（マサチューセッツ州ソマービル）およびハーバード大学によって承認され、すべての参加者はSI付録に概説されているインフォームドコンセントを提供しました。以前に概説した単一の心臓超音波プロトコル（29）および米国心エコー学会の推奨（30）に沿って、研究したすべてのグループの心臓の構造と機能の評価に使用しました。心エコー検査プロトコルの完全な詳細、血圧の評価、血圧および容積の課題、ならびに採用されている統計的方法は、SI付録に記載されています。現在の研究中に生成および/または分析中のすべてのデータセットは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。